Hasta Kılavuzları

NÖROGENETİK
Dr. Hacer Durmuş Tekçe, Dr. Nerses Bebek

Genetik Nedir?
Genetik bilimi, genlerin yapısı ve işleyiş şekilleri, görevlerini, çocuklara kalıtım özelliklerini ve toplumdaki dağılımı ile ilgilenen bir bilim dalıdır. Bu kadar geniş bir alanı kapsayan genetik bilimi farklı dallara ayrılır. Temel olarak klinik ve laboratuvar dışında genetik danışmanlık önemli bir yer tutmaktadır.

Kalıtım Nedir? Gen Nedir?
Eski dönemlerden beri canlıların fiziksel özelliklerinin (fenotip) bir sonraki nesile aktarılabildiği yani “kalı tılabildiği” bilinmektedir. Nesilden nesile bilgi aktarımı, DNA denilen moleküller sayesinde olur. Vücudumuzun çalışmasını sağlayan yapıtaşları olan proteinlerin kodlayan anlamlı DNA dizilerine “gen” denir. Genler, bilgisayar kodlarına veya bilgi aktarımı sağlayan şifreli bir metine benzetilebilir. Bizi biz yapan özellikler, bu DNA dizilerindeki ufak değişiklikler sonucunda gerçekleşir. İnsanda 20 bin civarında protein kodlayan gen vardır.

Genler Nasıl Kalıtılır?
Genler, sıkıca paketleniş şekilde kromozom denen yapıların içinde hücre çekirdeğinde yer alır. İnsanda 23 çift kromozom bulunur. Her bir kromozom çifti aynı genin biri anneden biri baban gelen kopyasını taşır. Üreme hücreleri olan yumurta ve sperm oluşurken bu kopyalar rasgele dağıtılır. Böylece her çocuk hem annesinden hem babasından genetik özellikler taşır.

Genler Nasıl Hastalık Sebebi Olur?
Genlerdeki DNA dizisindeki değişiklikler bazen genin normal fonksiyon görmesini engelleyebilir. Örneğin, çocukluk çağının en sık kas distrofisi olan Duchenne Müsküler Distrofi’de DMD genindeki değişiklikler sonucunda kas hücre duvarının bütünlüğünü sağlayan önemli bir protein olan distrofin proteini hiç sentezlenemez ve bu ağır bir kas hastalığına neden olur. Ya da gendeki değişiklikler proteinin şeklini bozabilir. Bir proteinin az ya da gereğinden fazla olması da hastalık nedeni olabilir. Bu şekilde, tek bir gendeki bozukluğun neden olduğu hastalıklara “tek gen hastalığı“ denir. Farklı nörolojik bulguların bir arada olduğu 200’den fazla kalıtsal nörolojik tek gen hastalığı bilinmektedir. Bunlar içinde Huntington Hastalığı, Charcot- Marie-Tooth Hastalığı (kalıtsal sinir ucu hastalığı), spinal müsküler atrofi (SMA),  kas distrofileri sık karşılaşılan ve iyi bilinen örneklerdir.
Ancak toplumdaki hastalıkların çoğu bir veya daha fazla gen ile çevresel faktörlerin etkileşimini içeren karmaşık nedenlere bağlı olarak gelişir.
Ancak nörolojik hastalıkların çoğu (yaklaşık % 90’ı) çevresel nedenler genetik yatkınlığa eklendiği zaman gelişir. Yani mültifaktöryel olarak adlandırılan bu bozukluklar genetik ve çevresel etkilerin bileşimi sonucu oluşur. Kanserler, hipertansiyon gibi nörolojik hastalıkların çoğunluğu (epilepsi hastalıklarının çoğunluğu, migren, Parkinson ve Alzheimer Hastalığının ailesel olmayan şekilleri) bu duruma örnek olarak verilebilir.

Son 50 yılda gelişen bilim ve teknolojiye paralel olarak bilgi birikimi hızla artmıştır. Aile içi ve toplumda hastalıkların dağılımına, oluşumuna, kontrolüne neden olan genetik fatörlerin incelenmesi, hastalıklar ile genetik alt yapı arasındaki ilişkilerin belirlenmesi, gen – çevre etkileşimi konuları genetik epidemiyolojik çalışmalar yapılmaktadır.

Genetik Bozukluklar Anneden mi, Babadan mı Geçer?
Her bireyde genetik bilginin hem anneden hem babadan gelen bir kopyası bulunur. Bazı hastalıkların, ortaya çıkması için bireyin hem anneden hem babadan bozuk geni kopyasını alması gerekir (otozomal resesif ya da çekinik hastalıklar). Bazı durumlarda ise, bireyin hasta anne ya da hasta babadan tek bir bozuk kopyayı alması hastalığın ortaya çıkması için yeterlidir (otozomal dominant- baskın hastalıklar). Bu gruplar dışında sadece anneden kalıtılabilen X kromozomu bağımlı nadir hastalıklar vardır. Vücudumuzun enerjisini sağlayan mitokondrilerimizi annemizden alırız. Bu nedenle mitokondriyal DNA ile ilişkili hastalıklar da anneden kalıtılır.

Nörogenetik hastalıklarda en önemli sinyaller ve uyarılar nelerdir?
Nörogenetik hastalıklar sinir siteminin birçok farklı kısmını etkileyebilir. Örneğin sadece kaslar etkilediğinde güçsüzlük, yorgunluk, merdiven çıkamama, kaslarda erime görülebilir. Beyinin belli bölgeleri etkilendiğinde unutkanlık günler, yıllar içerisinde artarak ilerleyebilir, Parkinson hastalığında olduğu gibi hareket sorunları görülebilir. Aslında toplumda iyi bilinen nörolojik hastalık bulguları görülür. Bu hastalıklar bazen ailede de görülebileceği veya toplumda sık olduğu için hasta ve yakınları tarafından kolay fark edilir.
Ancak her hastanın ailesinde hastalığın görülmesi şart değildir, genetik hastalıklar bazen ilk kez o bireyde başlayabilir. Böyle olgular sporadik olarak isimlendirilir.

Bireylerin ve ailelerin nelere dikkat etmesi gerekir?
Ailesinde, birinci derece yakınlarında ya da akrabalarında nörogenetik hastalık olan bireyler genetik danışmanlık talep edebilir. Eğer ailenizde sorumlu olan genetik bozukluk biliniyorsa, özellikle de bu hastalığın bir tedavisi varsa, erken tanı ve tedavi önemli olduğu için genetik açıdan tarama testi yaptırabilirsiniz. Günümüzde bazı nörogenetik hastalıkların özgün tedavisi bulunmamaktadır. Ancak aile geleceğinizi planlamak ve ilaç çalışmalarından faydalanmak amacıyla genetik inceleme talebinde bulunabilirsiniz. Genetik inceleme yaptırmak bireysel bir karardır ve psikiyatri, genetik uzmanları ve hastalıkla ilgili bir hekim eşliğinde iyi bir bilgilendirme sonrasında yapılmalıdır.
Ailenizde nörogenetik bozukluk biliniyorsa, normal yaşantınız dışında gelişen her bulgu devamlılık gösteriyorsa mutlaka doktora başvurulmalısınız. Bazen bulgular sinsi ilerleyebilir veya doğumdan itibaren olduğu için olağan kabul edilebilir. Ancak akranları gibi koşamadığı fark edildiğinde çocuğun bir sorunu olabileceği akla getirilmelidir.
Bir diğer önemli nokta akraba evliliğinin, daha önce ailede olmasa da genetik hastalığın, ortaya çıkmasını kolaylaştıran en önemli durum olduğunun akılda tutulmasıdır. Hatta aynı aileden olmasa dahi, hastalığın ve genlerinin sık görüldüğü bir bölgeden olan evlenmelerde dahi risk artmaktadır. Ailesinde nörogenetik hastalık olan bireylerin akraba evliliği yapması, bir sonraki nesilde hastalık çıkma riskini çok arttırdığı unutulmamalıdır.

Çevresel Faktörler Nörogenetik Hastalıklarda Etkili midir?
Çevre faktörleri ile genlerin etkileşimini her zaman net olarak belirlemek zordur ama sigara içenlerde kanser olasılığının artması buna en iyi örnektir. Bu nedenle sağlıklı yaşamak önem taşır.

Nörogenetik Hastalıkların Tanısı Nasıl Konur?
Ailede hastalık olduğu bilinmekteyse mutlaka o hastalığın genetik nedeninin teknik imkânlar elverdiğince anlaşılması gerekir. Böylece evlenmeler, doğacak olan çocukların durumu hakkında genetik danışmanlık verilmesi daha kolay ve net olmaktadır. Genetik neden anlaşılamasa da klinik olarak bu riskler belirlenebilir ve ailelere bilgi verilebilir. Bu nedenle hamileliklerin danışılarak planlanması önem taşır.
Son yıllarda genetik biliminde olan hızlı gelişmeler, insan genleri ve genetik hastalıklarla ilgili bilgilerimizi arttırmıştır. 1953’te DNA’nın çift sarmal yapısının gösterilmesi, 1985’te polimeraz zincir reaksiyonunun kullanıma girmesi ve 1990’larda insan genom projesi ile tüm alanlarda olduğu gibi nöroloji genetiğindeki gelişmeler hız kazanmıştır. 1961’de fenilketonüri (FKU) yenidoğanda ilk metabolik bozukluk, 1983’te Huntington ilk haritalanan genetik hastalık ve distrofin geni ile Duchenne Müsküler Distrofisi (DMD) ilk moleküler tanı uygulanan hastalık olmuştur.
Rekombinant DNA teknolojisindeki gelişmeler ile pozisyonel klonlama, polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) ile mutasyon taraması ve bağlantı analizi çalışmaları daha kolay hale gelmiştir.
Tüm ekzom ve tüm genom incelemeleri ile nadir nörogenetik hastalıların tanısının konulması oldukça kolaymıştır.
Ancak bazen tüm gelişmiş yöntemlere rağmen hastalıktan sorumlu geni bulmak mümkün olamayabilir.
Sorumlu geni saptanmış olan genetik sendromların tanısı moleküler genetik testler kullanılarak doğrulanabilmektedir. Bunlara örnek olarak spinal müsküler atrofi, müsküler distrofiler verilebilir. Ülkemizde SMA için evlilik öncesi genetik inceleme ücretsiz yapılmaktadır.
Genetik tanı testleri klinik uygulamada şüphelenilen bir hastalığın tanısını doğrulamak, ayırıcı tanıda yer alan hastalıkları dışlamak, sağlıklı bir kişide hastalığın oluşacağını öngörmek (prediktif tanı), taşıyıcıları belirlemek, bir çiftin çocuk kararına destek olmak (prenatal), için kullanılabilir. Prenatal  tanı, genetik hastalığı olduğu bilinen ailenin çocuğuna doğum öncesi tanı verilmesi amacıyla yapılır. Ancak SMA, DMD gibi hastalıklarda uygulanır. İleri yaşta başlayan hastalıklar için uygulanmaz.
Genetik temeli henüz bilinmeyen klinik durumlarda aile çalışmaları önem taşımaktadır. Bu durumlarda fenotipin tanımlanması, aile bireylerinin değerlendirilmesi, aile ağacı çalışmaları ile kalıtım modeli belirlenebilir. Kalıtım paterninin anlaşılması klinik açıdan riskin belirlenmesi ve seçilecek genetik incelemeler açısından önem taşır. Klinik olarak değerlendirilen ailelerde uygun çalışma gruplarının oluşturulması, klinisyenler ve genetikçiler arasında işbirliğinin sağlanması en önemli aşamadır. Ancak tüm bu inceleme ve araştırmalar uzun, masraflı ve emek gerektirmektedir. Kan şekeri ölçümü gibi kolaylıkla sonuç vermek ve sonucu yorumlamak çoğunlukla kolay değildir.
Ailenin değerlendirilmesi ve genetik incelemelerin planlanması sırasında etik kurallar titizlikle uygulanmalıdır. Her birey hastalık, yapılacak incelemeler, amaç, olası sonuçlar hakkında ayrıntılı olarak bilgilendirilmelidir. Hasta ve ailesine araştırma kesinlikle amacından büyük gösterilmemeli, umut verilmemeli, olabildiğince açık davranılmalıdır.

Nörogenetik Tedaviler Nelerdir?
Son yıllarda, nörogenetik tedaviler alanında heyecan verici gelişmeler yaşanmaktadır.
Nörogenetik tedaviler, özellikle tek gen hastalıklarında altta yatan genetik bozukluğu düzeltmeye yönelik tedavilerdir. Genetik bozukluk genin fonksiyonunu bozarak hastalığa neden oluyorsa, gen nakli tedavileri (SMA’da olduğu gibi) uygulanabilir. Gen nakli yerine bazı özel durumlarda gendeki bozukluk farklı yöntemler ile düzeltilmeye çalışılabilir (gen düzenleyici tedaviler) ya da genetik fonksiyonunu dolaylı yoldan arttıracak tedaviler denebilir. Bazı durumlarda ise gendeki bozukluk, sentezlendiği proteinin yapısını ya da fonksiyonunu bozarak vücuda zararlı hale getirebilir, böyle durumlarda ise genin, genetik tedaviler ile susturulması mümkün olabilir (TTR ilişkili amiloid nöropatisi, SOD1 ilişkili ALS’de olduğu gibi).
Şu anda FDA ve EMA gibi yurtdışı ilaç denetleme kurumlarınca onaylanmış genetik tedavi seçenekleri mevcuttur, bunlardan ülkemizde de kullanılanlar bulunmaktadır. Hastalığınıza uygun bir genetik tedavi olup olmadığı ya da ilaç çalışmaları konusunda doktorunuz size daha detaylı bilgi verebilir.
Nörogenetik hastalıklarda, etkin tedavi seçenekleri olsa da, bunların oldukça yeni tedaviler olduğu, uzun süreli etkilerinin bilinmediği ve hastalıklarda henüz tam bir düzelme sağlamadıkları unutulmamalıdır.